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En una serie de cartas, Robert Walton, capitán de un barco con rumbo al Polo Norte, le cuenta a su hermana, en Inglaterra, las novedades de su peligrosa misión. Exitosa en un principio, la misión pronto se ve interrumpida por mares llenos de hielos infranqueables. Atrapado, Walton se encuentra con Víctor Frankenstein, que viaja por el hielo en un trineo tirado por perros y está debilitado por el frío. Walton lo sube a bordo, lo ayuda a que recupere la salud y escucha su fantástica historia sobre el monstruo que ha creado.
Víctor empieza describiendo su infancia en Ginebra. Tras una época dichosa en compañía de Elizabeth Lavenza (su prima en la edición de 1818 y su hermana adoptiva en la de 1831) y su amigo Henry Clerval, Víctor ingresa a la universidad de Ingolstadt para estudiar filosofía natural y química. Allí, lo consume el deseo de descubrir el secreto de la vida y, tras años de investigación, está convencido de que lo ha develado.
Armado con el conocimiento que tanto ha anhelado, Víctor dedica meses a la creación febril de una criatura a partir de las viejas partes de su cuerpo. Una noche decisiva, en el hermetismo de su apartamento, le da vida a su creación. Sin embargo, al ver la monstruosidad que ha creado, se horroriza. Tras una noche de sueño agitado, interrumpido por el espectro del monstruo que se cierne sobre él, sale a la calle y termina deambulando lleno de remordimientos. Entonces, se cruza con Henry, que ha ido a estudiar a la universidad, y lo lleva a su apartamento. Aunque el monstruo ha desaparecido, él cae en una enfermedad febril.
Enfermo por su horrorosa hazaña, Víctor se prepara para regresar a Ginebra, a su familia y a su salud. Sin embargo, justo antes de partir de Ingolstadt, recibe una carta de su padre que le informa que su hermano menor, William, ha sido asesinado. Desconsolado, Víctor vuelve urgente a su casa. Allí, mientras pasea cerca del lugar donde William fue encontrado, divisa al monstruo y entiende que él fue quien lo asesinó. En Ginebra, Víctor se entera de que han acusado del crimen a Justine Moritz, una joven dulce y amorosa a quien los Frankenstein habían adoptado. A pesar de sus declaraciones de inocencia, la procesan, la condenan y la ejecutan. Víctor se siente abatido y culpable al entender que el monstruo que ha creado es responsable de la muerte de dos seres queridos.
Entonces, emprende un viaje a las montañas con la esperanza de aliviar su angustia. Un día, mientras cruza un enorme glaciar solo, el monstruo se le acerca. El monstruo admite haber asesinado a William, pero le pide comprensión. Solitario, rechazado y desamparado, sostiene que atacó a William en un intento desesperado por lastimar a Víctor, su cruel creador. El monstruo le ruega que cree para él otro monstruo, igualmente grotesco, para que sea su pareja.
Al principio, Víctor se niega, horrorizado ante la idea de crear un segundo monstruo. Sin embargo, el monstruo es elocuente y persuasivo, y termina convenciéndolo. De regreso en Ginebra, Víctor se encamina a Inglaterra con la compañía de Henry, para reunir información para la creación de un monstruo femenino. Se despide de Henry en Escocia y se recluye en una isla desolada de las Orcadas, donde trabaja de mal grado para repetir su primer éxito. Una noche, asaltado por la duda de la moralidad de su acto, Víctor se asoma a la ventana y ve al monstruo que lo mira con una sonrisa aterradora. Horrorizado por las posibles consecuencias de su trabajo, Víctor destruye su nueva creación. El monstruo, enfurecido, jura vengarse y le advierte que estará presente en su noche de bodas.
Esa noche, Víctor sale en bote a un lago y arroja los restos de la segunda criatura al agua. Entonces se levanta un viento que le impide regresar a la isla. Por la mañana, se encuentra con que ha llegado hasta un pueblo desconocido. Al desembarcar, lo arrestan y le informan que lo procesarán por un asesinato ocurrido durante la noche. Víctor niega tener conocimiento alguno del crimen, pero cuando le muestran el cuerpo, queda conmocionado al reconocer a su amigo Henry Clerval, con las marcas de los dedos del monstruo en el cuello. Víctor cae en una enfermedad delirante y febril, y permanece en prisión hasta que se recupera y recibe absolución del crimen.
Poco después de regresar a Ginebra con su padre, Víctor se casa con Elizabeth. Teme la advertencia del monstruo y sospecha que este irá a asesinarlo en su noche de bodas. Por precaución, envía a Elizabeth sola a la habitación. Mientras espera la llegada del monstruo, escucha el grito de Elizabeth y se da cuenta de que en realidad este siempre había buscado asesinar a su esposa, no a él. Víctor regresa a su casa a contarle la noticia a su padre, que muere de pena al poco tiempo. Entonces jura dedicar el resto de su vida a hallar al monstruo y vengarse, y pronto parte en su búsqueda.
Víctor se adentra en el hielo tras el rastro del monstruo. Mientras lo persigue con un trineo tirado por perros, casi lo alcanza, pero el mar crece y quiebra el hielo, lo que genera una brecha insalvable entre ellos. Justo en ese momento, Walton encuentra a Víctor y la narración se sitúa en el momento de la cuarta carta de Walton a su hermana.
Walton le cuenta a su hermana el resto de su historia en otra serie de cartas. Víctor, que ya se hallaba enfermo al momento del encuentro, empeora y muere poco tiempo después. Unos días más tarde, cuando regresa a la habitación donde yace su cuerpo, se sobresalta al ver al monstruo que llora por su creador. El monstruo le habla de su inmensa soledad, sufrimiento, odio y remordimiento. Afirma que ahora que su creador ha muerto, él también puede poner fin a su miseria. El monstruo parte entonces hacia el hielo más septentrional para dejarse morir.
