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La breve aparición de un trío de brujas da comienzo a la obra que, a continuación, se traslada a un campamento militar, donde el rey escocés Duncan recibe la noticia de que sus generales, Macbeth y Banquo, han derrotado a dos ejércitos invasores: uno procedente de Irlanda, bajo el mando del rebelde Macdonwald, y otro de Noruega. Tras su batalla contra estas fuerzas enemigas, Macbeth y Banquo se cruzan con las brujas en un páramo. Estas profetizan que Macbeth será nombrado barón (un rango de la nobleza escocesa) de Cawdor y, finalmente, rey de Escocia. También profetizan que Banquo, el compañero de Macbeth, engendrará un linaje de reyes escoceses, aunque Banquo nunca será rey.
Las brujas desaparecen, y Macbeth y Banquo tratan sus profecías con escepticismo hasta que unos hombres del rey Duncan se les acercan para agradecerles sus victorias en la batalla y para comunicarle a Macbeth que ha sido nombrado barón de Cawdor. El anterior barón, que traicionó a Escocia luchando por los noruegos, fue condenado a muerte por Duncan. A Macbeth le intriga la posibilidad de que el resto de la profecía de las brujas, que lo coronen rey, sea cierto, pero no sabe qué esperar. Visita al rey Duncan y planean cenar juntos esa noche en Inverness, el castillo de Macbeth. Él le escribe a su esposa, Lady Macbeth, contándole todo lo sucedido.
Lady Macbeth no muestra ninguna de las incertidumbres de su marido, sino que desea la realeza para él y está dispuesta a asesinar a Duncan para conseguirla. Cuando Macbeth llega a Inverness, ella hace caso omiso de todas sus objeciones y lo convence de que mate al rey esa misma noche. Los dos planean embriagar a los dos chambelanes de Duncan para que caigan dormidos, así podrán culparlos del asesinato a la mañana siguiente y estos estarán indefensos, ya que no recordarán nada. Mientras Duncan duerme, Macbeth lo apuñala, a pesar de sus dudas y de una serie de presagios sobrenaturales, como la visión de una daga ensangrentada. Cuando se descubre la muerte de Duncan a la mañana siguiente, Macbeth mata a los chambelanes, supuestamente de rabia, y asume fácilmente el reinado. Los hijos de Duncan, Malcolm y Donalbain, huyen a Inglaterra e Irlanda, respectivamente, temiendo que quien haya matado a Duncan desee también su muerte.
Temeroso de la profecía de las brujas de que los herederos de Banquo se hagan con el trono, Macbeth contrata a un grupo de asesinos para que lo maten a él y a su hijo Fleance. Estos le tienden una emboscada de camino a un banquete real, pero no consiguen matar a Fleance, que logra escapar. Macbeth se enfurece, ya que, en tanto Fleance siga vivo, su poder corre peligro. Esa noche, en el banquete, el fantasma de Banquo lo visita y Macbeth delira asustado, lo que sobresalta a sus invitados, entre los que se encuentra la mayor parte de la gran nobleza escocesa. Lady Macbeth intenta neutralizar el daño, pero la realeza de Macbeth incita una resistencia cada vez mayor por parte de sus nobles y súbditos.
Lleno de temores, Macbeth va a visitar a las brujas a su caverna. Allí, ellas le muestran una serie de demonios y espíritus que le presentan nuevas profecías: debe cuidarse de Macduff, un noble escocés que se opuso a su ascenso al trono; no podrá dañarlo ningún hombre nacido de una mujer; y estará a salvo hasta que el bosque de Birnam llegue al castillo de Dunsinane. Macbeth se siente aliviado y seguro, porque sabe que todos los hombres nacen de una mujer y que los bosques no pueden moverse. Cuando se entera de que Macduff ha huido a Inglaterra para unirse a Malcolm, Macbeth ordena que tomen el castillo de Macduff y, lo que es más cruel, que asesinen a su esposa e hijos.
Cuando la noticia de la ejecución de su familia llega a Macduff que está en Inglaterra, el dolor se apodera de él y jura vengarse. El príncipe Malcolm, hijo de Duncan, ha conseguido reunir un ejército en Inglaterra, y Macduff se une a él cuando cabalga hacia Escocia para enfrentarse a las fuerzas de Macbeth. La invasión cuenta con el apoyo de los nobles escoceses, que están horrorizados y asustados por el comportamiento tiránico y asesino de Macbeth. Lady Macbeth, por su parte, sufre ataques de sonambulismo en los que se lamenta de tener las manos manchadas de sangre. Antes de que lleguen los adversarios de Macbeth, este recibe la noticia de que su esposa se ha quitado la vida, por lo que se sume en una profunda y pesimista desesperación. No obstante, espera a los ingleses y fortifica Dunsinane, adonde parece haberse retirado para defenderse, seguro de que las profecías de las brujas garantizarán su invencibilidad. Sin embargo, el miedo se apodera de él cuando se entera de que el ejército inglés avanza hacia Dunsinane protegido con ramas cortadas del bosque de Birnam. El bosque de Birnam se acerca realmente a Dunsinane, cumpliendo la mitad de la profecía de las brujas.
En la batalla, Macbeth lucha con violencia, pero las fuerzas inglesas arrollan poco a poco a su ejército y se apoderan de su castillo. En el campo de batalla, Macbeth se encuentra con el vengativo Macduff, que declara que él no “ha nacido de una mujer” sino que fue “arrancado intempestivamente” del vientre de su madre (lo que hoy llamamos nacimiento por cesárea). Aunque se da cuenta de que está condenado, Macbeth sigue luchando hasta que Macduff lo mata y lo decapita. Malcolm, ahora rey de Escocia, declara sus benévolas intenciones para el país e invita a todos a su coronación en Scone.
