El gran Gatsby es un relato sobre la imposibilidad de recuperar el pasado y de la dificultad de alterar el propio futuro. El protagonista de la novela es Jay Gatsby, un misterioso y adinerado vecino del narrador, Nick Carraway. Si bien al principio sabemos poco sobre el personaje, gracias a la presentación que Nick hace de él —y al propio título del libro— entendemos que Gatsby será el tema central de la novela. A medida que el relato avanza, Nick se siente cada vez más atraído hacia el complicado mundo de Gatsby y nos enteramos de su deseo: Daisy, la prima de Nick, es la joven que alguna vez amó. A partir de allí, todo lo que se interponga entre Gatsby y Daisy se transforma en antagonista. Si bien el antagonista por excelencia es el rudo esposo de Daisy, Tom, una variedad de conceptos abstractos —como la diferencia de clases, las expectativas sociales y las mentiras de Gatsby sobre su pasado— también pueden considerarse como tales. El antagonista más poderoso es el tiempo mismo, que impide que Gatsby recupere lo perdido.
Con excepción de un breve pasaje que enmarca la narración entre los recuerdos que Nick tiene de un verano pasado, la narración es en su mayor parte lineal y se inicia con la mudanza de Nick a Nueva York y el hecho de pasar a ser vecino de Gatsby. Este es un hombre rico con un pasado misterioso que es objeto de muchas especulaciones. Después de conocerlo en una fiesta, Nick se entera de que, a pesar de su éxito, su único anhelo es Daisy. A lo largo de la novela, el objetivo central de Gatsby es volver a ver a Daisy y recuperar su pasado común. En un viaje a la ciudad con Tom, Nick conoce a su amante, Myrtle. En la acción ascendente de la novela, Nick organiza un reencuentro entre Gatsby y Daisy, y Jordan le cuenta a Nick la historia que hay entre los dos. Gatsby y Daisy vuelven a enamorarse, y él le cuenta a Nick su versión de la historia de su vida. Muchas de las historias que Gatsby cuenta sobre sí mismo resultan ser mentiras o medias verdades. La naturaleza fantástica de sus relatos le confiere a la historia de Gatsby una cualidad mítica, lo que refuerza su sensación de héroe trágico.
Gatsby y Daisy gozan de un breve momento de felicidad juntos y Nick siente interés en su romance, aunque las perspectivas del futuro de la pareja parecen desesperanzadoras, en gran medida por la incapacidad de Gatsby de separar su sueño de la realidad. Tanto el lector como Nick pueden advertir la disparidad entre la imagen idealizada que Gatsby tiene de la Daisy que conoció hace cinco años y el carácter real de la propia Daisy. Fitzgerald la presenta como un personaje superficial y materialista, lo que refuerza la idea de que Gatsby va detrás de un sueño y no de una persona real: “Tuvo que haber momentos, incluso aquella tarde, en los que Daisy no estuvo a la altura de sus sueños (…) estaban más allá de ella, más allá de todo”. Durante un paseo por la ciudad, Gatsby explota y confiesa delante de todos los presentes que él y Daisy están enamorados y que van a huir juntos para casarse. Sin embargo, Tom le dice que Daisy nunca lo dejará y Daisy es incapaz de decirle a Tom que nunca lo ha amado. Aquí, por primera vez, Gatsby debe enfrentarse de lleno a la posibilidad de que su sueño no se cumpla y debe ver a Daisy tal y como es en realidad, en lugar del recuerdo idealizado que tiene de ella. Sin embargo, incluso en ese momento, sigue convencido de que ella terminará eligiéndolo.
La novela alcanza su clímax cuando el grupo regresa de Nueva York en dos carros y Myrtle, la amante de Tom, confundiendo el carro de Gatsby con el de aquel, sale corriendo a la calle y es atropellada y asesinada. El carro que mata a Myrtle pertenece a Gatsby, pero lo conduce Daisy. Después de esto, la acción se resuelve rápidamente. Gatsby asume la culpa para proteger a Daisy y el marido de Myrtle, George, lo mata (y luego se suicida) como venganza. A esta altura, Gatsby ya ha tenido una muerte simbólica, cuando se da cuenta de que Daisy no lo llamará y no huirá con él después de todo. Su sueño finalmente se hace pedazos y la mañana de su muerte se enfrenta por primera vez a la realidad. Nick describe el mundo tal como Gatsby lo ve ahora, insoportablemente feo: “se dio cuenta de lo grotesca que es una rosa y de lo cruda que era la luz del sol sobre la hierba apenas creada”. En contraste con su previa obsesión con el pasado, el pasaje final de la vida de Gatsby está relacionado con la novedad, la creación y el futuro, que, ante la ausencia del sueño de Daisy, le resultan detestables.
En el desenlace de la historia, Nick también debe enfrentar la realidad al darse cuenta de que su glamoroso y enigmático vecino no era más que el hijo pobre de unos campesinos que estaba involucrado en actividades delictivas y no tenía ningún verdadero amigo más que Nick. Él intenta organizar su funeral, pero no asiste ninguno de los tantos invitados a sus fastuosas fiestas. Daisy y Tom se marchan, y Nick se queda solo con el padre de Gatsby, quien revela la verdad sobre los orígenes humildes de “James Gatz”. Tras el funeral, Nick decide regresar al Medio Oeste, de donde es oriundo, y siente disgusto por la “distorsión” del Este. Antes, sin embargo, visita por última vez la casa de Gatsby, tapiada y ya pintarrajeada con grafitis, y reflexiona sobre el poder de la luz verde al final del muelle de Daisy que encendió en Gatsby la esperanza de recuperar el pasado hasta el momento de su muerte. “Así que seguimos avanzando, botes contra la corriente, arrastrados sin cesar hacia el pasado”, dice, incluyéndose a sí mismo en la tragedia de la caída de Gatsby.